Sinh khả dụng (SDK) của thuốc là đặc tính chỉ tốc độ và mức độ của thành phần hoạt tính, gốc hoạt tính và chất chuyển hóa có hoạt tính được hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác động. Đối với chất không hấp thu vào máu, SKD được đo lường bằng các tiêu chí phản ánh tốc độ và mức độ mà thành phần có hoạt tính hoặc nhóm hoạt tính sẵn sàng ở nơi tác động. Có hai loại SKD: tuyệt đối và tương đối.  Là tỷ lệ giữa trị số AUC thu được khi đưa thuốc ngoài đường tĩnh mạch (thông thường là đường uống) so với trị số AUC dưa qua đường tĩnh mạch của cùng một thuốc, F % tuyệt đối =AUC uống/ AUC(IV)* D (IV)/ D( uống) Trong đó D là liều dùng của mỗi đường Nếu thuốc được đưa qua đường tĩnh mạch (I.V) thì F = l. Còn nếu thuốc đưa ngoài đường tĩnh mạch thì luôn có một lượng nhất định bị tổn hao khi di chuyển từ vi trí hấp thu vào máu hoặc bi mất hoai tính khi qua gan, do dó F luôn < l. Với những thuốc không thể dùng đường tĩnh mạch, người ta có thể sử dụng dụng thuốc lỏng (dung dịch, hỗn dịch uống) để so sánh. Sinh khá dung tuyệt đối của một thuốc uống đạt > 50% là có thế chấp nhận đựơc. Khi SKD > 80%/thì cổ thể coi khả năng thâm nhập của thuốc uống vào máu xấp xỉ đường tiêm tĩnh mạch. Còn nếu SKD < 50.% thì dạng uống thường khó đạt yêu cầu điều trị khi bệnh nặng: những trường hợp này, liều uống thường phải lớn hơn liều tiêm rất nhiều. Là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị sinh khả dụng cua cùng một hoạt chất, cùng một đường đưa thuốc, cùng một mức liều nhưng cùa 2 nhà sản xuẩt khác nhau hoặc của 2 dạng bào chế khác nhau. F tương đối = F (A)/ F(B)
Hai thuốc được coi là tương đương sinh học với nhau SKD tương đối thường được sử dụng nhằm so sánh thuốc của một nhà sản xuất nào đó với một thuốc đang lưu hành có uy tín trên thị trường (thường là dạng uống) hoặc của một dạng viên với thuốc uống dạng lỏng. Giá trị sinh khá dụng (F) liên quan mật thiết đến độ hoà tan của chế phẩm (được đánh giá qua thử nghiệm hoà tan). Những thuốc có SKD > 50% được coi là tốt khi dùng theo đường uống. Những thuốc có SKD > 80% thì có thể coi khả năng hấp thu của thuốc qua đường uống tương đương với đường tiêm và những trường hợp này chỉ được tiêm trong trường hợp bệnh nhân không thể uống được. SKD tương đối hay được dùng để đánh giá chế phẩm mới hoặc chế phẩm xin đăng ký lưu hành với 1 chế phẩm có uy tín trên thị trường. Nếu tỷ lệ này từ 80-120% thì có thể coi 2 chế phẩm thuốc đó tương đương nhau và có thể thay thế nhau trong điều trị. 1. Tìm sinh khả dụng tuyệt đối của viên nang có liều 100mg có AUC là 20mg/dl.h và dạng tiêm tĩnh mạch với liều 100mg có AUC là 25 mg/dl.h. 2. Tìm SKD tuyệt đối của viên nén như sau:
Thực tế hiện nay, với sự phát triển của công nghiệp dược phẩm trên thế giới, đặc biệt tại các quốc gia tiên tiến đã cho ra đời hàng ngày lên đến hàng trăm mẫu mã thuốc mới và hàng chục loại biệt dược thuốc khác nhau. Mỗi năm có hơn 2.6 tỷ đơn thuốc được kêtại Mỹ, có sử dụng các phiên bản generic của các thuốc có sáng chế (brand pharmaceuticals). Điều này tương ứng khoảng 1.2 tỷ dơn thuốc kê dạng brand-name hàng năm ở quốc gia này. Khoảng 70% trong tổng số các đơn thuốc có generic và tất cả bệnh nhân, dược sĩ, thầy thuốc đều nhận ra một giá trị kinh khủng của các laọi thuốc generic phiên bản. Song khó có thể biết được hoặc chưa đánh giá hết liệu các thuốc do nhà sáng chế sản xuất ban đầu với thuốc generic có giá trị như nhau về điều trị hay không (brand-name formualtion và generic formulation), nghĩa là đặc tính sinh khả dụng và tương đương sinh học giữa các thuốc đó có như nhau hay không, đó là chưa kể đến hiệu lực và tính an toàn của thuốc. Cụ thể, là nhiều tin mới diễn ra hàng ngày trên các trang tin trong và ngoài nước đề cập đến loại thuốc A, thuốc B, thuốc C vì không đủ tiêu chuẩn,…trong đó cũng đề cập đến tương đương sinh học. Hoặc một số quốc gia chưa thật sự quan tâm đến vai trờ tương đương sinh học, hay chỉ mới chú trọng đến tương đương sinh học (dạng tương được bào chế) mà chưa quan tâm đến tương đương trị liệu. Một số nghiên cứu trên thế giới cũng cho biết ngoài các chuẩn quy theo lộ trình dánh giá, người ta còn cho biết tác dụng phụ của thuốc dạng brand-name thấp hơn rất nhiều so với thuốc generic (5-7% so với 10-15%). Do vậy, vai trò tương đương sinh học vừa có ý nghĩa khoa học, vừa là hành lang pháp lý cho nhà chuyên môn và quản lý thực hiện trong sứ mệnh chăm sóc sức khỏe con người, điều đó cũng có nghĩa là đòi hỏi nhà sản xuất, phân phối, quản lý bắt buộc phải hội nhập càng sớm càng tốt à cốt để bệnh nhân an tâm, nhà quản lý không còn phức tạp và việc kê đơn thuốc hợp lý hơn vì đã có thước đo chung là tương đương sinh học. Trên thực tế, trong lĩnh vực dược, nhiều hình thức tương đương như tương đương generic, tương đương lâm sàng, tương đương bào chế, tương đương hóa học, tương đương sinh học, tương đương trị liệu, tương đương dược học,….Trong phạm vi cho phép, tổng hợp một số nội dung liên quan đến tương đương sinh học và sinh khả dụng của thuốc. Trên thị trường toàn cầu hiện nay, thuốc ngày càng đa dạng và phong phú. Rất nhiều thuốc của nước ngoài đưa vào Việt Nam với giá rẻ từ Ấn Độ, Pakistan, Hàn Quốc, Thái Lan,… thậm chí rẻ hơn thuốc trong nước sản xuất, song song đó còn tồn tại một số loại thuốc nhập từ châu Âu và châu Mỹ hoặc liên doanh với các quốc gia như Ý, Pháp, Canada lại có giá rất đắt. Vấn đề đặt ra là người bệnh sẽ chọn dùng thuốc giá rẻ hay giá đắt và đặc biệt là có thể dùng thuốc an toàn-hiệu quả mà còn “kinh tế” nữa. Điều này có thể lý giải và đưa lời khuyên hợp lý nhất chỉ khi có kết quả hoặc thông tin chứng minh được vấn đề sinh khả dụng và tương đương sinh học của các chế phẩm thuốc. Một vấn đề nữa đặt ra là khía cạnh sinh khả dụng của thuốc (drug bioavailability) là tốc độ và mức độ đạt được của một thành phần hoạt chất được giải phóng từ một dạng bào chế, được xác định bằng đồ thị “nồng độ – thời gian” của hoạt chất trong hệ tuần hoàn hoặc sự bài tiết hoạt chất trong nước tiểu. Sinh khả dụng của thuốc sẽ khác nhau trong các trường hợp là cùng một dược chất nhưng đường sử dụng khác nhau, cùng đường sử dụng nhưng dạng thuốc khác nhau, cùng dạng thuốc, cùng đường sử dụng nhưng công thức khác nhau. Cơ quan quản lý Dược và Thực phẩm Mỹ (FDA_US Food and Drug Administration) cho biết các vấn đề liên quan hoặc điều kiện chuẩn quy cũng như thông tin cần thiết liên quan đến tương đương sinh học đã có sẵn tại website FDA, hoặc các dạng thiết kế nghiên cứu về tương đương sinh học cũng sẵn có tại http://www.fda.gov/. (Tổng hợp) Hiện nay thị trường thuốc của ta ngày càng mở rộng, phong phú. Rất nhiều thuốc của nước ngoài đưa vào Việt Nam với giá rẻ (Ấn Độ, Pakistan…) thậm chí rẻ hơn thuốc trong nước sản xuất. Bên cạnh đó lại có những thuốc của các nước châu âu, châu Mỹ giá rất đắt. Vậy chọn dùng thuốc giá rẻ hay giá đắt và làm thế nào để có thể sử dụng thuốc an toàn hợp lý, kinh tế, hiệu quả? Chỉ có thể đưa ra câu trả lời nếu có thông tin và chứng minh được vấn đề sinh khả dụng và tương đương sinh học của thuốc. Sinh khả dụng của thuốc là tốc độ và mức độ đạt được của một thành phần hoạt chất được giải phóng từ một dạng bào chế, được xác định bằng đồ thị nồng độ – thời gian của hoạt chất trong hệ tuần hoàn hoặc sự bài tiết hoạt chất trong nước tiểu. Sinh khả dụng của thuốc sẽ khác nhau trong các trường hợp: cùng một dược chất nhưng đường sử dụng khác nhau, cùng đường sử dụng nhưng dạng thuốc khác nhau, cùng dạng thuốc, cùng đường sử dụng nhưng công thức khác nhau (biệt dược của các nhà sản xuất)… Tương đương sinh học: Hai dược phẩm là tương đương sinh học nếu chúng tương đương về mặt bào chế và sau khi sử dụng ở cùng nồng độ mol, sinh khả dụng của chúng (tốc độ và mức độ có được trong máu) tương đương đến mức có thể coi hiệu lực chữa bệnh của chúng về cơ bản là như nhau. Thực tế hiện nay các biệt dược tràn lan trên thị trường, như vậy làm sao để đánh giá đó là một thuốc tốt, chúng ta cần xem xét tới sinh khả dụng và tương đương sinh học. Với việc áp dụng dược động học, dược lực học, quan sát và thử nghiệm lâm sàng, kể cả các thử nghiệm in vitro: đo nồng độ huyết tương, đo lượng thuốc trong các dịch bài tiết (nước tiểu), đo phản ứng dược lực cấp, đánh giá lâm sàng, độ hòa tan, độ phóng thích thuốc (tính tan, tính thấm) để khẳng định thuốc nào là tốt. Lâu nay Bộ Y tế cấp số đăng ký (VISA) cho thành phẩm thuốc (cả trong và ngoài nước) mới dừng lại ở việc kiểm tra tương đương dược học (tương đương bào chế): cùng dạng thuốc, cùng loại thuốc và lượng dược chất, cùng đường sử dụng, cùng đạt các tiêu chuẩn chất lượng quy định, có thể khác nhau về tá dược, màu, mùi, vị, tuổi thọ, nhãn nhưng trị liệu có thể giống hoặc không giống nhau… Tiến tới lộ trình của việc cấp VISA sẽ phải có kết quả kiểm tra tương đương sinh học, chỉ có như vậy chúng ta mới thực sự biết được hiệu lực của thuốc (tương đương trị liệu). Tương đương trị liệu bao gồm: các dược phẩm được đăng ký lưu hành, các dược phẩm là tương đương dược học, các dược phẩm là tương đương sinh học, có nhãn đủ và đúng, sản xuất tuân theo quy định về thực hành sản xuất tốt (GMP). Ngoài ra còn kể đến dược phẩm thay thế trị liệu, có hoạt chất khác nhau nhưng mục tiêu trị liệu và lâm sàng giống nhau. Không nên lạm dụng những biệt dược mới khi chưa rõ về sinh khả dụng và tương đương sinh học. Dược phẩm là hàng hóa đặc biệt dùng để phòng, chữa bệnh, thay đổi chức năng sinh lý của con người. Chính vì ảnh hưởng trực tiếp tới cơ thể như vậy nên các nhà khoa học và các nhà quản lý cần giải quyết và điều chỉnh mối quan hệ giữa giá cả và hiệu lực điều trị sao cho hợp lý, an toàn, hiệu quả, kinh tế. Tương đương sinh học sẽ là vũ khí sắc bén để giải quyết tốt mối quan hệ này, đây chính là quyền lợi của bệnh nhân. Vì vậy tương đương sinh học vừa có ý nghĩa khoa học, vừa là hành lang pháp lý cho các nhà chuyên môn và quản lý thực hiện trong sự nghiệp chăm sóc và bảo vệ sức khỏe nhân dân. Như vậy, đòi hỏi các nhà sản xuất, phân phối, quản lý bắt buộc phải hội nhập. Vấn đề đặt ra ở đây là lộ trình áp dụng sẽ ra sao nhưng càng nhanh càng tốt, để bệnh nhân được yên tâm, nhà quản lý không rối bận, thầy thuốc kê đơn sẽ hợp lý vì đã có thước đo chung là tương đương sinh học. Trong khi chưa hoàn thiện về lộ trình tương đương sinh học, chúng ta cần chọn lựa theo các tiêu chí: sự hợp lệ và tính đầy đủ về hồ sơ của nhà phân phối, kỹ thuật của nhà sản xuất (giấy chứng nhận GMP, phiếu kiểm nghiệm, giấy phép lưu hành ở Việt Nam và nơi sản xuất, hạn dùng, nhãn thuốc…); đánh giá về mặt tài chính, thương mại, điều trị (năng lực tài chính, số năm hoạt động…) của nhà phân phối; thuốc đã được sử dụng tại bệnh viện có phản ánh tốt về chất lượng từ phía lâm sàng; ưu tiên thuốc sản xuất trong nước đã đạt GMP; giá thuốc có thể theo hiệu chỉnh: Anh, Pháp, Mỹ, Hà Lan, Đức, Thụy Sĩ, Nhật hệ số 1, các nước châu âu khác và Australia 0,8, châu Á (trừ Nhật) hệ số 0,6; từ đó định lượng bằng điểm và chọn theo điểm đã cho. Ở đây cần có sự điều chỉnh hợp lý giữa vấn đề kinh tế xã hội với quyền lợi người bệnh và hiệu quả điều trị; có thể với bệnh nặng, cấp tính cần dùng thuốc đặc hiệu của Anh, Pháp, Mỹ…, bệnh nhẹ có thể dùng thuốc sản xuất trong nước đạt GMP. Cần có sự điều chỉnh giữa các thuốc kinh điển dùng nhiều năm vẫn an toàn, hiệu quả, giá cả hợp lý, dễ mua với việc lạm dụng các loại biệt dược chưa rõ về sinh khả dụng và tương đương sinh học. Vấn đề tương đương sinh học nói như thế nhưng thực hiện được là cả một vấn đề khó khăn, cần có nhiều chuyên gia, nhiều trang bị kỹ thuật hiện đại. Để thực hiện được, cần có sự phối hợp hiệp đồng chặt chẽ giữa các nhà khoa học, nhà sản xuất, phân phối và từ phía bệnh nhân là điều tiên quyết giúp đỡ ngành y thực hiện được tiêu chí sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả, kinh tế. (Báo Sức khỏe và đời sống) |
