1. GIỚI THIỆU: Pseudomonas aeruginosa là một trong những trực khuẩn gram âm hiếu khí thường được xem xét nhất trong các chẩn đoán phân biệt trong nhiễm khuẩn gram âm. Tác nhân này thường gây nhiễm khuẩn bệnh viện nặng, đặc biệt ở những người suy giảm miễn dịch, và thường là đề kháng với kháng sinh, việc chọn lựa điều trị rất phức tạp. Trong phần bàn luận này chỉ đề cập đến nhiễm P.aeruginosa ở bệnh nhân không có chẩn đoán xơ hóa nang. 2. CHỌN LỰA KHÁNG SINH Số lượng kháng sinh có hoạt tính đáng tin cậy với P.aeruginosa không nhiều bao gồm các thuốc sau: - Antipseudomonal penicillins (ticarcillin, piperacillin). - Kết hợp antipseudomonal penicillins với beta-lactamases inhibitor (ticarcillin-clavulanate, piperacillin-tazobactam). - Cephalosporin thế hệ 3 (ceftazidime, cefoperazone). - Cephalosporin thế hệ 4 (cefepime). - Monobactam (aztreonam). - Carbapenems (imipenem, meropenem). - Fluoroquinolones (ciprofloxacin). - Aminoglycosides (gentamycin, tobramycin, amikacin) thường được sử dụng kết hợp với các kháng sinh khác trong điều trị nhiễm khuẩn nặng, không khuyến cáo sử dụng đơn độc ngoại trừ trong điều trị nhiễm khuẩn đường niệu. Hiện nay, rifampin được ủng hộ trong việc phối hợp với kháng sinh kháng pseudomonas trong trường hợp nhiễm khuẩn pseudomonas không đáp ứng với điều trị chuẩn. 3. ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH ĐƯỜNG HÍT - Ở bệnh nhân viêm phổi, kháng sinh đường hít về lý thuyết làm tăng nồng độ thuốc ở dịch tiết phế quản, tránh tác dụng phụ toàn thân của thuốc. Một nghiên cứu cho thấy sử dụng qua nội khí quản tobramycin cộng với đường tĩnh mạch làm tăng việc tiệt khuẩn trong đàm khi so sánh với sử dụng đường tĩnh mạch đơn thuần, tuy nhiên, kết quả toàn bộ lâm sàng không thay đổi. - Đường hít cũng cho phép sử dụng các thuốc như là colistin, các thuốc này bị cấm trước đây do quá độc. Một nghiên cứu mô tả 3 bệnh nhân viêm phổi bệnh viện hay viêm phế khí quản do dòng P.aeruginosa đa kháng được sử dụng colistin khí dung cho thấy đây là một phương pháp điều trị hỗ trợ có lợi. - Một nghiên cứu hồi cứu 21 bệnh nhân viêm phổi bệnh viện do trực khuẩn gram âm đa kháng thuốc (trong đó 4 do P.aeruginosa) ở Singapore khảo sát về kết quả của điều trị colistin khí dung (đa số sử dụng liều 1 triệu UI (80mg) x 2 lần/ngày). Tỷ lệ về đáp ứng lâm sàng và vi khuẩn lần lượt là 57% và 86%. Tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào xảy ra ở 10/21 bệnh nhân (47%), nhưng tử vong đóng góp do viêm phổi bệnh viện đa kháng thuốc xảy ra ở chỉ 3 bệnh nhân (14%). Sự biến đổi chức năng thận hoặc các trường hợp gây độc cho thận là không có ý nghĩa thống kê. - Khí dung gián đoạn các kháng sinh vào trong đường thở bằng aminoglycosides, antipseudomonal penicillins, hoặc ceftazidime được sử dụng như là một phương pháp điều trị hỗ trợ trong điều trị xơ hóa nang và các đợt tái phát của viêm phổi do Pseudomonas. Một nghiên cứu đánh giá hiệu quả của hít tobramycin (80mg x 2/ngày x 12 tháng) ở bệnh nhân xơ hóa nang có P.aeruginosa thường trú. Việc sạch khuẩn được xác định bằng cấy bệnh phẩm hô hấp liên tục và hiệu chỉnh kháng thể huyết thanh âm tính với P.aeruginosa. Chế độ điều trị này cho thấy duy trì chức năng phổi ở mức cao. Hít tobramycin cũng cải thiện chức năng phổi và kèm với tăng cân ở bệnh nhân xơ hóa nang trẻ tuổi qua 2 năm theo dõi, sử dụng ngắt quãng. - Tuy nhiên, còn cần nhiều dữ liệu hơn nữa về điều trị, chúng tôi không khuyến cáo sử dụng aminoglycoside hít thường quy trong điều trị viêm phổi do P.aeruginosa. 4. NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ Các nguyên tắc sau được áp dụng trong điều trị nhiễm P.aeruginosa nặng: - Trì hoãn việc điều trị sẽ gia tăng tử suất. - Tất cả các catheter nhiễm khuẩn phải được rút bỏ, và ngay khi có thể, các abscess hoặc tắc nghẽn nên được dẫn lưu hoặc làm thông. - Kết hợp điều trị được chỉ định trong vài trường hợp bệnh nhân nguy cơ cao và nhiễm khuẩn nặng. Kết hợp trị liệu so với đơn trị liệu: Hiệu quả: điều trị nhiễm P.aeruginosa nặng thường theo kinh nghiệm đến khi vi khuẩn được phân lập và có được kháng sinh đồ. Khi nghi ngờ nhiễm P.aeruginosa nặng, đặc biệt ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính, việc kết hợp aminoglycoside cộng với hoặc antipseudomonas penicilline phổ rộng hoặc cephalosporin thế hệ 3 có hoạt tính kháng pseudomonas in vitro được khuyến cáo ở hầu hết các tác giả, nhưng không có bằng chứng ủng hộ cho việc kết hợp này. Lý do được đưa ra cho việc kết hợp này bao gồm hiệu quả hiệp đồng cũng như là khả năng giảm nguy cơ kháng thuốc. Tuy nhiên, không có bằng chứng cho thấy cải thiện được kết quả trong điều trị P.aeruginosa. Cơ sở hợp lý cho việc kết hợp này là tạo nên phổ tác dụng rộng hơn khi có nguy cơ nhiễm P.aeruginosa đa kháng thuốc. Việc sử kết hợp kháng sinh trong điều trị P.aeruginosa cần nghiên cứu thêm: - Một số các tác giả qua nghiên cứu hồi cứu hơn 20 năm kết luận rằng việc phối hợp trị liệu giảm tỷ lệ tử vong so với đơn trị liệu trong nhiễm khuẩn máu do P.aeruginosa (27% so với 47%). Tuy nhiên, kết luận này có vấn đề trong phương pháp nghiên cứu bao gồm chọn mẫu không ngẫu nhiên, việc chọn lựa kháng sinh bị ảnh hưởng do độ nặng của bệnh, và việc đơn trị liệu ở nhiều bệnh nhân là aminoglycoside (đơn trị liệu này có tỷ lệ tử vong 70 – 80% trong nhiễm khuẩn máu do P.aeruginosa). - Một số các nghiên cứu quan sát sau đó về nhiễm khuẩn máu do P.aeruginosa hay gram âm cho thấy việc phối hợp trị liệu không thấy ưu điểm hơn đơn trị liệu với cephalosporin thế hệ 3 nhạy cảm với P.aeruginosa in vitro, và trong một số trường hợp là aminoglycoside. Một kết luận tương tự cũng gặp trong nghiên cứu ngẫu nhiên ở bệnh nhân ung thư có sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính. - Hai nghiên cứu tổng hợp ấn bản 2004 cho thấy có mâu thuẩn trong các kết quả nghiên cứu với nhau: + Một nghiên cứu tổng hợp đánh giá 64 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh giữa đơn trị liệu với phối hợp trị liệu beta-lactam và aminoglycoside hơn 7500 bệnh nhân miễn dịch bình thường đủ tiêu chuẩn nhiễm khuẩn nặng, hầu hết các nghiên cứu không có xác nhận vi trùng học. Không thấy cải thiện sống còn khi kết hợp kháng sinh, thậm chí ở nhóm 426 bệnh nhân nhiễm P.aeruginosa cũng vậy. Việc phối hợp trị liệu còn làm gia tăng độc tính trên thận. + Một nghiên cứu tổng hợp thứ 2 đánh giá 17 nghiên cứu (chỉ có 2 là nghiên cứu ngẫu nhiên) ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn máu do gram âm. Không thấy có cải thiện tử suất khi phối hợp trị liệu (OR = 0.96). Tuy nhiên, có cải thiện tử suất ở nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn máu do P.aeruginosa (OR 0.5; 95% khoảng tin cậy 0.3-0.79). - Các nghiên cứu so sánh phối hợp trị liệu với đơn trị liệu trong nhiễm trùng hô hấp ở bệnh nhân xơ hóa nang cho thấy không có sự khác biệt về kết quả điều trị, nhưng ở bệnh nhân có phối hợp trị liệu cho thấy mật độ vi khuẩn trong đàm thấp hơn và thời gian xảy ra nhiễm khuẩn hô hấp tiếp theo cần phải nhập viện kéo dài hơn. Vì thế, chiến lược điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn P.aeruginosa nặng vẫn còn bàn cãi, chủ yếu hiện nay do còn ít các nghiên cứu được thiết kế tốt. Các nghiên cứu cho thấy rằng điều trị kháng sinh thích hợp sớm hạ thấp được tử suất, điều này nhấn mạnh cần sớm thực hiện các nghiên cứu thiết kế tốt. - Dự phòng kháng thuốc: các bằng chứng hiện có không ủng hộ cho việc phối hợp trị liệu để phòng ngừa sự đề kháng kháng sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn máu do P.aeruginosa. Sự xuất hiện đề kháng kháng sinh trong điều trị nhiễm P.aeruginosa có thể xảy ra, điều này làm gia tăng bệnh suất và tử suất, tăng chi phí điều trị. Phối hợp trị liệu 2 kháng sinh kháng pseudomonas làm hạn chế nguy cơ xuất hiện dòng pseudomonas đề kháng so với đơn trị liệu ở mô hình động vật thí nghiệm viêm phúc mạc do pseudomonas. Tuy nhiên, không có dữ liệu lâm sàng xác nhận kết luận trên. Hầu hết các nghiên cứu nhiễm P.aeruginosa ở người chưa đủ để trả lời câu hỏi này. Một nghiên cứu quan sát báo cáo có xuất hiện P.aeruginosa kháng thuốc chiếm 10.2% trong 271 trường hợp đang điều trị, đề kháng với 4 thuốc kháng sinh antipseudomonas. Ceftazidime có nguy cơ thấp nhất và imipenem có nguy cơ cao nhất. Việc thêm aminoglycoside không thay đổi nguy cơ này. Tiếp cận đề nghị: mặc dù chưa có các dữ liệu, chúng tôi đề nghị ít nhất là 2 kháng sinh ở 2 nhóm khác nhau có hoạt tính với P.aeruginosa in vitro trong các trường hợp sau: - Viêm phổi. - Viêm màng não. - Nhiễm khuẩn máu ở bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính. - Bệnh nhân có dấu hiệu sốc nhiễm khuẩn. - Không có đáp ứng thích hợp với đơn trị liệu (trong vòng 48h). - Ở các bệnh viện hoặc những vùng có tần suất P.aeruginosa đề kháng kháng sinh cao, điều trị 2 kháng sinh theo kinh nghiệm cho đến khi có kết quả cấy bệnh phẩm. Cơ sở của các khuyến cáo này là tử suất viêm phổi do P.aeruginosa rất cao. Thêm vào đó, nguy cơ cao tử vong nhanh ở nhóm bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính có nhiễm khuẩn máu do P.aeruginosa. Sau cùng, nguy cơ tiềm tàng xuất hiện đề kháng cao ở bệnh nhân viêm phổi vì sự sạch khuẩn P.aeruginosa ở dịch tiết phế quản rất khó hoặc không thể trong hầu hết trường hợp, thậm chí khi dấu hiệu viêm phổi trên lâm sàng có cải thiện với điều trị. Aminoglycoside nên là một trong các thuốc phối hợp trong các trường hợp sau: - Nhiễm khuẩn máu ở bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính. - Viêm nội tâm mạc. - Viêm màng não. Aminoglycoside không nên sử dụng đơn trị liệu cho viêm phổi vì chúng có hoạt tính kém trong môi trường acid. Aminoglycoside nên tránh sử dụng ở bệnh nhân suy thận hoặc ở những bệnh viện có tỷ lệ P.aeruginosa đề kháng cao với aminoglycoside. Khi sử dụng phối hợp trị liệu có aminoglycoside, aminoglycoside có thể ngưng sau khi có kết quả cấy bệnh phẩm nếu nhận thấy có nguy cơ gây độc cao hay có dấu hiệu nhiễm độc trong quá trình điều trị. 5. CÁC KHUYẾN CÁO - Điều trị kinh nghiệm: việc chọn lựa điều trị theo kinh nghiệm thay đổi tùy theo độ nặng nhiễm khuẩn. Khi nhiễm P.aeruginosa nặng hoặc tiên lượng nặng (vd: viêm màng não, nhiễm khuẩn máu, viêm nội tâm mạc, viêm phổi) hoặc ở bệnh nhân bỏng chúng tôi khuyến cáo sử dụng 2 kháng sinh có hoạt tính với Pseudomonas. Chúng tôi khuyến cáo đơn trị liệu trong nhiễm khuẩn đường niệu, da, mô mềm và nhiễm khuẩn xương, trừ khi bệnh nhân có giảm bạch cầu đa nhân trung tính. Chúng tôi khuyến cáo đơn trị liệu kinh nghiệm với aminoglycoside cho nhiễm P.aeruginosa đường niệu. - Liều thuốc: các kháng sinh sau được phân theo lớp, có hoạt tính đáng tin cậy lên P.aeruginosa, liều sử dụng cho tiêm mạch trừ khi có các vấn đề đặc biệt khác: + Antipseudomonal penicillins bao gồm ticarcillin (3g mỗi 4 giờ) hoặc piperacillin (4g mỗi 4h). + Kết hợp penicillin với beta-lactamases inhibitor bao gồm ticarcillin-clavulanic (3.1g mỗi 4h) hay piperacillin-tazobactam (4.5g mỗi 6h). + Cephalosporin thế hệ 3 bao gồm ceftazidime (2g mỗi 8h) hay cefoperazone (2g mỗi 12h). + Cephalosporin thế hệ 4: cefepim (2g mỗi 12h). + Monobactam: aztreonam (2g mỗi 8h). + Carbapenem: imipenem (500mg mỗi 6h) hay meropenem (1g mỗi 8h). + Fluoroquinolones: ciprofloxacin (400mg mỗi 8h); mặc dù levofloxacin không có ưu điểm hơn ciprofloxacin trong điều trị pseudomonas, levofloxacin (750mg mỗi ngày) có thể được sử dụng trong một số trường hợp hiếm khi nhiễm nhiều vi khuẩn bao gồm streptococci nhạy cảm và P.aeruginosa. + Aminoglycosides bao gồm gentamycin hoặc tobramycin (cả hai liều 3-5mg/kg/ngày chia 2 hoặc 3 lần) hoặc amikacin (7.5mg/kg/12h). - Khuynh hướng kháng sinh kháng pseudomonas có bị đề kháng trong quá trình điều trị cao nhất ở imipenem, vì thế kháng sinh này nên được dự trữ để điều trị các trường hợp P.aeruginosa đa kháng thuốc hoặc khi nhiễm nhiều vi khuẩn. - Điều trị trực tiếp: khi một trường hợp được biết nhiễm P.aeruginosa, chọn lựa điều trị nên dựa trên kháng sinh đồ. - Nhiễm khuẩn da, mô mềm, và xương: điều trị kháng sinh với một trong những kháng sinh được liệt kê trên ngoại trừ aminoglycoside. Thời gian điều trị kháng sinh thường từ 10-14 ngày. Thông thường bệnh nhân còn dấu hiệu tại chỗ của viêm mô tế bào khi kết thúc 2 tuần điều trị. Chúng tôi khuyến cáo sử dụng kháng sinh uống ở những bệnh nhân này cho đến khi giải quyết được những hồng ban. Chúng tôi khuyến cáo điều trị kháng sinh 4 – 6 tuần cho viêm tủy xương sau cắt lọc mô hoại tử. Nếu kết quả phân lập cho thấy nhạy fluoroquinolone, có thể điều trị với ciprofloxacin uống (750mg 2 lần mỗi ngày). - Nhiễm trùng đường tiểu: điều trị kháng sinh với một trong những kháng sinh được liệt kê trên. Ciprofloxacin uống (500mg x 2/ngày) là một lựa chọn và được sử dụng thành công trong điều trị nhiễm trùng đường tiểu do P.aeruginosa có biến chứng. Thời gian điều trị kéo dài từ 3-5 ngày nếu viêm bàng quan thông thường, ít nhất 10 ngày đối với nhiễm trùng đường niệu (urosepsis), 2-3 tuần đối với viêm đài bể thận, và kéo dài hơn đối với abscess trong thận và quanh thận. Giá trị của việc ức chế lâu dài sau đợt điều trị kháng sinh nhiễm trùng đường niệu do P.aeruginosa bị giới hạn do các kháng sinh đường uống thực sự chưa có đủ hiệu quả tác động lên Pseudomonas. Mặc dù ciprofloxacin thường có hoạt tính tốt ở in vitro chống lại P.aeruginosa, nhưng kháng sinh này thường bị đề kháng nhanh chóng khi sử dụng để ức chế lâu dài. Muối methenamine kết hợp với ascorbic acid đã từng được sử dụng vài ca nhiễm trùng đường tiểu do P.aeruginosa để ức chế lâu dài, nhưng chúng tôi không ủng hộ thực hành này vì hiệu quả lâu dài của thuốc này rất nghèo nàn. - Viêm phổi: Phối hợp điều trị với 2 kháng sinh ở 2 lớp khác nhau khi phân lập cho thấy có nhạy cảm. Ở bệnh nhân viêm phổi điều trị nên được tiếp tục cho đến khi các triệu chứng chủ quan và các thông số khách quan được xác định có cải thiện rõ ràng. Chúng tôi khuyến cáo ít nhất là 2 tuần và đến 3 tuần ở những bệnh nhân nặng hoặc có giảm bạch cầu đa nhân trung tính. - Nhiễm khuẩn máu: ở bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính, chúng tôi đề nghị phối hợp kháng sinh, sử dụng kháng sinh ở 2 lớp khác nhau trong phân lập cho thấy có nhạy cảm; một trong số đó nên là aminoglycoside, trừ khi việc sử dụng có gây độc thận. Ở bệnh nhân không giảm bạch cầu đa nhân trung tính, trừ khi là có nhiễm khuẩn máu, có thể sử dụng một trong số các kháng sinh liệt kê trên ngoại trừ aminoglycoside. Ở bệnh nhân giảm bạch cầu đa nhân trung tính, điều trị nhiễm khuẩn máu do P.aeruginosa nên được tiếp tục ít nhất là 14 ngày hoặc lâu hơn cho đến khi phục hồi số lượng bạch cầu. Ngược lại, nhiễm khuẩn máu thứ phát do catheter tĩnh mạch trung tâm hoặc đặt sonde tiểu và bệnh nhân không có giảm bạch cầu đa nhân trung tính, việc điều trị có thể ngừng sau 7 – 10 ngày, catheter được rút bỏ và bệnh nhân đáp ứng với điều trị. - Viêm nội tâm mạc: phối hợp 2 kháng sinh ở 2 lớp khác nhau khi phân lập cho thấy có nhạy cảm; một trong số đó nên là aminoglycoside, trừ khi việc sử dụng có gây độc thận. Điều trị nên kéo dài ít nhất là 6 tuần. Ở bệnh nhân viêm nội tâm mạc bên phải vẫn còn vi khuẩn trong máu sau 2 tuần điều trị hoặc tái phát sau 6 tuần điều trị, điều trị cắt van 3 lá và/hoặc van động mạch phổi không thay van liền được chỉ định. Kỹ thuật này có tỷ lệ thành công 80% và có thể thay van 3 lá từ 6 – 8 tháng sau đó. - Viêm màng não: phối hợp trị liệu 2 kháng sinh ở 2 lớp khác nhau khi phân lập cho thấy có nhạy cảm; một trong hai thuốc nên là aminoglycoside, trừ khi việc sử dụng có gây độc thận. Chúng tôi khuyến cáo điều trị ít nhất 21 ngày, mặc dù điều trị còn tùy thuộc vào đáp ứng của từng cá nhân. Phân tích dịch não tủy và cấy để xác định đáp ứng điều trị. Điều trị thay thế ở trường hợp đa kháng thuốc: trong vài trường hợp nặng do P.aeruginosa đa kháng thuốc, colistin là lựa chọn duy nhất, mặc dù biết rằng thuốc gây độc thận và cơ quan thính giác. Colistin tĩnh mạch cho thấy là điều trị cứu mạng trong một nghiên cứu hàng loạt ca ở 23 bệnh nhân, trong đó 14 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, 21 bệnh nhân có suy thận trước đó cần phải lọc thận; 18 bệnh nhân viêm phổi do P.aeruginosa. Tất cả các phân lập cho thấy nhạy với colistin; 12 nhạy hoặc nhạy trung gian với amikacin. Tất cả các bệnh nhân cần phải điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinine theo các mức sau: - Rối loạn chức năng thận trung bình (creatinine huyết thanh 1.6 – 2.5mg/dL): 5.0mg/kg/ngày chia làm 2 lần mỗi 12h. - Rối loạn chức năng thận nặng (creatinin huyết thanh 2.6 – 4.0mg/dL): 2.5mg/kg/ngày sử dụng một lần. - Creatinine huyết thanh > 4.0mg/dL hoặc ở bệnh nhân lọc máu: 1.0mg/kg/ngày sử dụng một lần. Thời gian điều trị kéo dài từ 7 – 36 ngày. Kết quả thuận lợi ở 14/23 bệnh nhân (61%), mặc dù 3 trong số các bệnh nhân này có tái phát sau đó; 7 bệnh nhân tử vong trong quá trình điều trị. Có 2 bệnh nhân lọc thận, trong đó có 1 bệnh nhân không lọc thận lúc bắt đầu điều trị phát triển suy thận cần phải lọc thận trong lúc điều trị với colistin. Việc phối hợp điều trị với polymyxin B trong điều trị P.aeruginosa đa kháng thuốc cũng là một lựa chọn hợp lý và an toàn. 12 bệnh nhân nặng nhiễm khuẩn hô hấp do P.aeruginosa được điều trị polymyxin B kết hợp với một kháng sinh kháng pseudomonas ở một nghiên cứu gần đây, tất cả phân lập đều cho thấy nhạy với polymyxin B. Không có bệnh nhân tử vong lúc kết thúc điều trị mặc dù 20% trong số này không sống sót đến lúc xuất viện. Độc cho thận xảy ra ở 3 bệnh nhân nhưng không cần phải ngừng trị liệu. Phối hợp trị liệu ở nhiễm khuẩn kháng thuốc cao: khó khăn trong điều trị nhiễm P.aeruginosa gây ra do các dòng đề kháng với tất cả các kháng sinh. Trong in vitro các chế độ điều trị sau tăng hoạt tính kháng sinh khi phối hợp trị liệu: - Ticarcillin, tobramycin, cộng với rifampin. - Polymyxin B cộng với rifampin. - Ceftazidime or cefepime cộng với fluoroquinolone. - Ceftazidime cộng với colistin. - Clarithromycin cộng với tobramycin. - Azithromycin cộng với một trong các thuốc sau: tobramycin, doxycycline, trimethoprim, hoặc Rifampin. - Colistin cộng với rifampin. Cơ chế của việc làm tăng hoạt tính chưa rõ trong hầu hết các phối hợp trên. Có ít dữ liệu lâm sàng ủng hộ cho phối hợp trị liệu đối với điều trị P.aeruginosa kháng thuốc cao. Cần có thêm các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng để xác định hiệu quả của những phối hợp thuốc trên. Ths.BS. HA TẤN ĐỨC - BVHMCL Nguồn: Souha S Kanj, Daniel J Sexton. “Treatment of Pseudomonas aeruginosa infections”. UpToDate version 15.1. |
